Çevrimdışı

DİSSEMİNE İNTRAVASKÜLER KOAGÜLASYON (DIC)

DIC, koagülasyon mekanizmasının geniş aktivasyonu ile ortaya çıkan kompleks bir koagülopatidir.Tüketim koagülopatisi veya defibrinasyon sendromu olarak da isimlendirilmektedir. Temelde tromboplastik aktivite ile arteriyel yüzeylerde aşırı fibrin birikimine sebep olan hiperkoagülopati, bunu takiben aşırı koagülasyon faktörü kullanımı ile gelişen "tüketim koagülopatisi" ve kanamalar ile karekterizedir. DIC tek başına ortaya çıkan bir patoloji olmayıp aslında birçok klinik tabloya eşlik etmektedir. Bunlar :
-Doku faktörünü uyaran plasenta previa, ****statik karsinom, iskemi ile karekterize travma ve şok gibi durumlar.
-Bakteriyel endotoksemi (Gram (-) sepsis, meningokoksemi)
-Lipid yapıda ürünlerin dolaşıma salınması (akut hemolitik hastalıklar,trombositozis)
-İmmun hastalıklar (Antijen-antikor kompleksinin FXII2’yiaktive etmesine bağlı olarak) sıralanabilir.
Laboratuar değerlendirmede: başlangıçda trombosit miktarında minimal bir azalma dikkat çeker. PT ve PTT değerleri genelde normalden daha kısadır. Bu durum koagülasyon faktörlerinin özellikle FV ve FVIII artışı ile oluşur. Fibrinojen değeri özellikle infeksiyon durumlarında 2-3 kat artar.Daha sonra fibrinojen yıkımına bağlı olarak normale döner.
DIC’in ileri devrelerinde FV ve FVIII’in trombin tarafından kullanımı ile PT ve PTT değerleri uzar. Fibrinojen değerleri <50 mg/dl düşer.Trombosit<100.000mm3 olur. Dolaşımda FDP miktarı artar.
DIC ve SEPSİS

Yoğun bakım ünitelerinin başlıca hasta grubu olan travma,şok ve özellikle Gram(-) sepsis olgularında DIC sıklıkla ortaya çıkan bir durumdur. Bu durumda akut inflamatuar yanıt ile koagülasyon sistemi arasındaki ilişkinin Gram(-) sepsis modelinde hücresel düzeyde değerlendirilmesi olaya açıklık kazandıracaktır. Bu modele göre ;
a.İnflamatuar sistemle koagülasyon sistemi arasındaki ilişkinin
b.Koagülasyon mekanizmasındaki inhibitör -regülatör sistemlerin incelenmesi gerekmektedir.
a.İnflamasyon ve Koagülasyon : Vücutta organ hasarlanması ile karekterize Gram (-) sepsis tablosu 4 aşamada değerlendirilebilir:
1.İnflamatuar Devre
2.Koagülopatik Devre
3.Hücre hasarlanması
4.Hücre ölümü Görüldüğü gibi bir Gram(-) sepsis durumunda inflamatuar yanıtı koagülopatik devre izlemektedir.
Burada açıklanması gereken koagülasyon mekanizmasının nasıl aktive olduğudur:
Soru 1: Gram- sepsiste meydana gelen fibrin pıhtının özelliği nedir?
Gram (-)sepsis olgularının elektron mikroskobik tetkiklerinde mikrovasküler trombüsler monositlere tutunmuş olarak bütünlüğü bozulmamış damar endoteline yerleşmiş gözükmektedir. Monositler de bütünlüğü bozulmayan endotele adeze olmuş haldedir. Trombositler ise trombüsün intravasküler bölgedeki lateral kısımlarına yığılmış haldedirler. Burada ilginç olan endotel bütünlüğü bozulmamış olmasına rağmen fibrin formasyonun oluşmasıdır. Bir diğer önemli noktada trombosit fonksiyonlarına yani adezyon ve agregasyona bulgu olmadan fibrin birikiminin gerçekleşmesidir.
Buna göre gram(-) sepsis olgularında mikrovasküler fibrin oluşumunda klasik trombosit yolunu izlememektedir. Yani olay endotel düzeyinde birtakım aktivatörler tarafından başlatılmaktadır demek doğru olacaktır.
Soru 2: Bu durumda Gram(-) sepsis olgularında koagülasyon nasıl başlatılmaktadır?
Bu sorunun cevabı inflamatuar devrede aranmakta ve primer sorumlunun doku faktör (TF) olduğu düşünülmektedir. Bu hipotez endotel kültür hücre kültürlerine TNF,IL-1 ve IL-6 eklenmesi ile TF ekspresyonu artışı ve trombomodulin ekspresyonunun baskılanmasının gösterilmesi ile kanıtlanmıştır.Bu çalışmalarda elde edilen bir sonuçta TNF’in yalnızca koagülasyonu başlatmadığı ayni zamanda endotel, monosit/makrofaj ve trombosit hücrelerinde vesikülasyonu indükleyerek koagülopatiyi amplifiye ettiği yani güçlendirdiği şeklindedir. Ayni hücre kültürlerinde kompleman C5b9’ninde endotel hücre vezikülasyınunu arttırarak protrombinaz aktivite ve TF ekspresyonunun arttığı gösterilmiştir.
Eldeki verilere göre akut inflamatuar yanıtın sitokin mediyatörlerinin özellikle TNF ve kompleman komplekslerinin monosit, endotel ve fikse makrofaj hücrelerinden TF ekspresyonunu indükleyerek koagülasyon mekanizmasının ekstrensek yolunu aktive ettiği sonucuna varılmaktadır. Yani sitokinler ve kompleman fragmanları DUAL etkiye sahiptirler ve inflamatuar yanıtla ayni zamanda koagülasyon mekanizmasını uyarmaktadırlar.
Soru 3: Acaba koagülasyon ----olojisi de akut inflamatuar yanıtı etkilemekte midir?
Bu soruya yanıt bulabilmek için DIC ait çalışmaları gözden geçirmek doğru olacaktır. DIC yanıtın denetlenmesinde Plazma fibrinojen ,FV ve FVIII düzeylerinde ki azalmanın standart kabul edildiği araştırmalarda: "Anti-TF" ve "TFPI" uygulamasında DIC cevabın azaldığı hatta TFPI ile inhibe olduğu gösterilmiştir. Bir diğer inhibitör de "Active side-inhibited factor VIIa (DEGR/VIIa)"dir.Bu faktörün uygulanması ile de DIC cevap tamamen inhibe olmaktadır. "Active side inhibited factor Xa" uygulaması ile fibrinojen seviyesi korunmakla birlikte sepsisin diğerparametreleri olan kan basıncı ve beyaz küre sayısındaki değişimler kontrol edilemiyor ve bu faktörün survay üzerine bir etkisi olmuyor. Ancak "Antifactor-XII" antikorları DIC yanıt ve survay üzerinde etkisizdir. Yine DEGR/Xa da DIC cevabın ortaya çıkmasında ve survayda yeterince etkili değildir. Buradan DIC ‘in engellenmesinde en etkin uygulamanın Anti-TF ve TFPI üzerinden olduğu ortaya çıkmaktadır.
Yani DIC yanıtın önlenmesinde yalnızca koagülasyon mekanizmanın baskılanması yeterli olmamaktadır. Koagülasyonla birlikte inflamatuar yanıta ait TNF, IL-1 ve IL-6 aktivasyonunda baskılanması gerekmektedir. Gerçekten de TF koagülasyonu yanında akut inflamatuar yanıtıda indüklemektedir. Örneğin TF/FVIIa kompleksinin özellikle IL-6 sentezini arttırdığı,TFPI’de TNF yanıtın azaltılmasında etkisiz kalırken IL-6 seviyesini düşürdüğü gösterilmiştir.
Soru 4:Sepsis indüklü inflamatuar faktörlerin endotel hücresini uyarması ile koagülan-antikoagülan denge nasıl bozulmaktadır?
Inflamatuar cevabın sitokin mediyatörleri (TNF ve IL-6) TF ekspresyonunu arttırmakta ve trombomodulin üzerinde baskılayıcı olmaktadırlar. Böylece daha başlangıçta koagülasyon aktivitesi başlarken antikoagülan aktivite engellenmektedir.
C5b9 kompleman kompleksi de endotel hücre membranında vezikülasyonu indükleyerek TF/FVIIa ekspresyonunu arttırmaktadır. Dolaşıma katılan bu kompleks ayni zamanda antikoagülan aktivatörleri (Antitrombin III, protein C,TFPI) aktive etmektedir. Böylece antikoagülan aktivatörlerin hızla tüketilmekte ancak fibrinogenezis engellenememektedir. Nitekim koagülan faktörlerin aşırı kullanımı ile ileri devrede tüketim koagülopatisi gelişmektedir.Bu fenomene trombositler ve monosit/makrofaj komplekleri de eşlik etmektedir.
C5b9 kompleksi yanızca endotel ve trombosit yüzeylerde endojen lipid vezikülasyona sebep olmamakta ayni zamanda reseptörlerden FV ekspresyonunu da arttırmaktadır. Komplemanın bu aktivasyonu da dolaşımdaki protrombinaz kompleksi arttırmaktadır. Protrombinaz üzerinden gerçekleşen fibrin oluşumu da tüketim koagülopatisinin diğer nedenidir. Burada önemle üzerinde durulması gereken bir diğer konuda endotel hücresinden kaynaklanan regülatör sistemlerdir.
b.Endotel hücresine ait regülatör sistemler (Endothelial cell-associated regulatory systems=EARS) : Organizmada fibrin oluşumunu sınırlayan inaktivatörler endotel hücresinden köken olmaktadır.DIC gelişmesinde bu sistemlerin aşırı koagülasyon impulslarına karşı yetersizliği de önemli bir nedendir.Bu nedenle inaktivatörleri burada tekrar değerlendirmekte yarar görmekteyiz:
TFPI: FXa’ya bağlanır. Bu kompleks de TF/FVIIa ile bağlanır ve dimerizasyon ve otokatalizi inhibe ederek negatif feedback etki yaratır.. Böylece antikoagülan-antiinflamatuar etki oluşturur.
Trombomodulin (TM): FIIa(trombin)’e bağlanır. Oluşan katalitik kompleks Protein Cyi uyarır.Antikoagülan-antiinflamatuar etkiye sahiptir.
Aktive Protein C ve Protein S kofaktörü; FVa’yı (ve FVIIIa) negatif enzimatik feed-back ile inaktive etmektedir.
Antitrombin III/glikozaminglikan kompleksi (ATIII/GAG) ise endotel yüzeyinde direkt olarak FIIa’yı inhibe etmektedir.
Prostaglandin I2 (PGI2): FIIa’nın endotel hücresinden salınımı trombosit agregasyonunu inhibe edici özellik taşır.
Soru 5: DIC ‘in erken tanısı mümkün müdür?
Bu konuya yönelik bir sepsis modelinde subletal ve letal dozda E.Coli infüzyonu ile hiperkoagülan devrede vital ve inflamatuar/koagülan cevaba ait parametreler ele alınmıştır. Burada özellikle enzim-inhibitör kompleksler (TFPI, protein C ve S,ATIII )monitörize edilmiştir. İlginç olarak gerek subletal gerekse letal dozlarda daha başlangıçta enzim-inhibitör komplekslerine (örneğin t-PA/PAI plazmin/ antiplazmin, trombin/antitrombin, TFPI/Xa, APC/PCI) değerlerindeki yükselmenin kalp atım hızı,kan basıncı ,solunum sayısı gibi klinik parametrelerle birlikte hareket etmesidir. Ancak bu aşamada dolaşımda solubl fibrin ve FDP miktarında önemli bir değişiklik olmadığı gibi,Fibrinojen ve C3 düzeyide değişmemektedir. Buna göre enzim inhibitör komplekslerinin diğer parametreler değişmezken ve koagülan ve inflamatuar aktivite kontrolde iken yükselmesi DIC tanısında gerçekten önemli bir yol göstericidir.
Burada DIC yanında yani bir koagülopatik evreden yani "Dissemine intravasküler fibrin formasyonu"(DIFF) dan söz etmekte gerekmektedir. Buna göre inflamatur yanıtla ortaya çıkan koagülopati sırasında hastanın hangi dengede olduğu önemlidir.
-Yani eğer anti koagülan aktivite artan koagülan aktivite yanında yetersiz kalırsa ortaya DIFF çıkmakta ve organ hasarlanması ve yetmezliği kliniği ağırlık kazanmaktadır.
-Oysa aşırı koagülan aktivite hızla prokoagülanları tüketirse bu kezde tüketim kagülopatisi ile kanamalar ağırlık kazanmaktadır. Laboratuar değerlendirmeye göre yoğun bakım hastasının hangi devrede bulunduğunu saptamakta mümkündür.
İnflamatuar stimülusla ortaya çıkan DIC ve DIFF farkı şöyle sıralanabilir:
DIC(kompanse) ...........................DIFF(non-kompanse-trombotik) DIC(kompanse) ...........................DIFF(non-kompanse-trombotik)
Tüketim koagülopatisi ......................Trombotik
Solubl fibrin seviyesinde artış: ......................+++ ...............................................+
Fibrinojen seviyesinde azalma: ....................+++ ................................................±
Trombosit sayısında azalma. .........................+ ................................................++ +
FDP artma ................................................++ + .................................................+
Tüketim(hemoraji) ...........................Trombosis(renal yetmazlik)
Kısa süreli(saat) ...............................Uzun süreli(günler)
Sepsis .............................................Hemol itik üremik sendrom, Sepsis
alfa-GPIIb-IIIa ile bloke edilemez ....Alfa-GPIIb-IIIa ile bloke edilebilir.
DIC gelişmesine ait laboratuar çalışmalarda özellikle fibrinojen, FV ve FVIII seviyelerindeki azalma standart kabul edilmektedir. Buna göre anti-TF ve TFPI uygulanan hayvan çalışmaların da DIC cevabın azaldığı hatta TFPI ile inhibe olduğu gösterilmiştir.
Bir diğer faktörde Active side-inhibited factor VIIa 'dır (DEGR/VIIa). Bunun uygulanması ile de DIC cevap inhibe olmaktadır. Yine "Antifactor-XII" antikorları DIC yanıt ve survay üzerinde etkisiz kalmaktadır. DEGR/Xa da DIC cevabın ortaya çıkmasında ve survayda yeterince etkili değildir.
Sonuç olarak DIC oluşmasını engellemekte gerçekten etkili olan Anti-TF ve TFPI dir. <bu bizi DIC yanıtın önlenmesinde yalnzca koagülasyon mekanizmasının baskılanması yeterli olmadığı ayni zamanda inflamatuar yanıtın baskılanması gerektiği sonucuna götürmelktedir.
Yoğun bakım olgularında akut akciğer hasarlanması (Acute lung injury=ALI) ekstravasküler fibrin birikimi ile karekterizedir. Fibrin oluşumuna ait koagülasyon mekanizması ile fibrinolizis arasındaki ilişki bilinmektedir. Koagülasyona ait intrensek yol hageman faktörün kontakt yolla akiavsyonu ile başlar.Ekstrensek yolda birçok hücretarafından sentezlenen doku faktörünün FVII’ye bağlanması ile aktive olur.Her iki yolda sonuçta FX’u aktive eder.FXa hücreyüzeyindeki protrombinaz kompleksini aktive ederek protrombinin trombine çevrilmesini sağlar. Trombinde fibrinojenden fibrin oluşmasını indükler.Bu yol birçok doğal antikoagülan (TFPI,Protein C ve S, Antitrombin III) tarafından regüle edilir. Fibrinolizis ise oluşan gibrinin çözülmesi işlemidir. Fibrin frmasyonu ile çözülmesi arasındaki denge söz konusudur.Normalde akciğerde ekstravasküler fibrin oluşumu denetlenemez. Özellikle ARDS gibi akciğer hasarlanmalarında tıpkı tümör ve yara iyileşmesinde olduğu gibi fibrin birikimi oluşmaktadır. Buradaki hipotez :
1.Olay diğer intestinal fibrozis olgularında olduğu gibi fibrin turnover’ı bu olgularda bozulmuştur.
2.Mikrovasküler sirkülasyonda ki bozulma fibrin oluşumunu motive eder.Bu olay sepsis ve travma kökenli ARDS nin temelidir.Burada inflamatuar yanıt ve koagülasyon kaskadı arasıdaki ilişkinin elealınması gerekir.
ARDS de fibrin formasyonu çoğu kez idiopatik pulmoner fibrozis teki fibrin birikimine benzer.Fibroblastlar fibrin-fibrinolektin matriksi agrege eder ve kollajen sekresyonunu arttırır. ARDSde BAL da fibrinolitik aktivite azalmıştır.Diffüz alveoler hasarlanma (DAD) prokoagülan aktiviteyi arttırır.