Çevrimdışı

SEPSİS VE KOAGÜLASYON

Yoğun bakım ünitelerinin en önemli problemlerinden biri Gram(-) mikroorganizmalara bağlı olarak gelişen sepsis olacaktır. Sepsis sırasında gelişen Dissemine İntravasküler Koagülasyon (DIC) organ hasarlanmasının ve kanamanın en önemli nedenlerinden biridir.
Dissemine İntravasküler Koagülasyon organizmada fibrin oluşumunun patolojik bir şeklidir.Burada üzerinde durulması gereken ilk konu normal hemostatik pıhtı ile trombüs arasındaki farklılıktır. Trombüs oluşumu mekanizma olarak hemostatik pıhtı oluşumuna benzer. Ancak hemostatik plak büyük miktarda ekstravasküler bir hadisedir. Trombüs ise intravaskülerdir ve genelde koruyucu sistemlerin devreden çıktığı durumlarda oluşmaktadır. Bu koruyucu sistemler dolaşımdaki koagülasyonu inhibe eden sistemler ve koagülasyon faktörlerin RES ve karaciğer tarafından eliminasyonu olarak özetlenebilir. Mikrovasküler trombosis de endotel hasarlanmasına bağlı olarak kan koagülasyon mekanizmaalrının aktivasyonu ile başlar. İlginç olarak bu pıhtılar çok fazla fibrin içerirler. Fibrin formasyonunun durdurulamadığı durumlarda ise Aşırı koagülasyon faktörü kullanımı ile "tüketim koagülopatisi"gelişir ve e hemostatik defektlerle kontrol edilemeyen kanamalar oluşur.
Sepsiste tartışılması gereken nokta enfeksiyona bağlı olarak gelişen hiperkoagülasyon mekanizmasıdır: Buna göre öncelikle akut inflamatuar yanıtla koagülasyon sistemi arasındaki ilişki tartışılmalıdır. Daha sonra da inhibitör -regülatör sistemlerin ele alınması doğru olacaktır.
Bir Gram(-) sepsis tablsu 4 aşamada değerlendirilebilir:
1.İnflamatuar Devre
2.Koagülopatik Devre
3.Hücre hasarlanması
4.Hücre ölümü
Gram(-) sepsis olgularının elektronmikroskobik tetkiklerinde intravasküler trombüs monositlere tutunmuş olarak intakt endotele yerleşmiş ve monositler bütünlüğü bozulmayan endotele adeze olmuş haldedir. Trombüsün intravasküler bölgedeki lateral kısımlarına da trombositler yığılmıştır. Burada ilginç olan endotel bütünlüğü bozulmamış olmasına rağmen fibrin formasyonun oluşmasıdır.Buna göre fibrin oluşumuda klasik trombosit yolunu izlememektedir. Burada önemli olan inflamasyon devresidir. Akut inflamatuar yanıt; başta monosit, endotel ve makrofajlar tarafından salınan TNF olmak üzere sitokin mediyatörler ve kompleman kompleksleri tarafından oluşturulmaktadır. Burada sitokin ve kompleman komplekslerinin DUAL etkileri olduğunu yani inflamatuar yanıtla ayni zamanda koagülasyon mekanizmasını uyardıklarını söylemek doğru olacaktır. Buna göre TNF ekspresyonu ayni zamanda endotel, monosit/makrofaj ve trombosit hücrelerinde vesikülasyonu indükleyerek koagülopatiyi amplifiye etmektedir. Bu hipotez endotel hücre kültürlerine TNF, IL-1 ve IL-6 eklenmesi ile doku faktörü (TF) ekspresyonunun artışı ve trombomodulin ekspresyonunun baskılanmasının gösterilmesi ile kanıtlanmıştır.Ayni kültürde kompleman C5b9 ve protrombinaz aktivitesi ile TF ekspresyonunun arttığı da gösterilmiştir. Gram(-) sepsise ait hayvan çalışmalarına bir göz atarsak; DIC’in denetlenmesinde plazma fibrinojen ,FV ve FVIII düzeylerinde ki azalma ile önemlidir. Buna göre "anti-TF" ve "TFPI" uygulamasında DIC cevabın azaldığı hatta TFPI ile inhibe olduğu gösterilmiştir. Bir diğer faktörde"Active side-inhibited factor VIIa (DEGR/VIIa)"dir.Bunun uygulanması ile de DIC cevap tamamen inhibe olmaktadır. Ancak Antifactor-XII antikorları DIC yanıt ve survay üzerinde etkisizdir. Yine DEGR/Xa da DIC cevabın ortaya çıkmasında ve survayda yeterince etkili değildir. Etkili olan yalnızca Anti-TF ve TFPI dir. Buna göre DIC yanıtın önlenmesinde yalnzca koagülasyon mekanizmasının baskılanması yeterli olmamaktadır denilebilir. Burada önemli nokta TF gibi proteinlerin inaktive edilmesinin koagülasyonunun inhibisyonu için yeterli olmadığıdır. Koagüalsyonla birlikte nflamatuar yanıta ait TNF, IL1 ve IL6 aktivasyonunda baskılanması gerekmektedir.Nitekim araştırmalar koagülasyon mekanizmasının da inflamatuar yanıtı indüklemediğini göstermektedir.Örneğin TF/FVIIa kompleksi özellikle IL6 sentezini arttırmaktadır. Nitekim TFPI, TNF yanıtın azltılmasında etkisiz kalırken IL-6 seviyesini düşürmektedir.
Sepsis indüklü inflamatuar faktörlerin endotel hücresini uyarması ile koagülan-antikoagülan dengenin nasıl bozulduğu sorusunun cevabı şöyledir:Akut inflamatuar yanıtın sitokin mediyatörleri (öz.TNF ve IL6) TF ekspresyonunu arttırmakta ve trombomodulin üzerinde baskılayıcı rol oynamaktadır. Böylece koagülasyon aktivitesi başlarken antikoagülan aktivite basıkılanmaktadır. Bir diğer önemli inflamatuar reaktörde C5b9 kompleman kompleksidir.Bu kompleks endotel hücre membranında vezikülasyonu indükleyerek TF/FVIIa ekspresyonunu arttırmaktadır. Dolaşıma katılan TF/FVIIa kompleksi ayni zamanda antikoagülan regülatörleri (Antitrombin III, protein C ve TFPI) aktive etmekte böylece ileri devrede koagülasyon faktörlerinin aşırı kullanımı ve inaktivatörlerin yetersiz kalması ile tüketim koagülopatisi gelişmektedir. Bu fenomene trombositler ve monosit/makrofajlerde katılmaktadır.
C5b9 kompleksi yanızca endotel ve trombosit yüzeylerde endojen lipid vezikülasyona sebep olmamakta ayni zamanda reseptörlerden FV ekspresyonunuda arttırmaktadır ve dolaşımdaki protrombinaz kompleksi artmaktadır. Bu etki tüketim koagülopatisinin bir diğer nedeni olmaktadır.
Burada endotel hücresine ait regülatör sistemler(Endothelial cell-associated regulatory systems=EARS)den söz etmekte yarar vardır::
TFPI: FXa’ya bağlanır.Bu kompleks TF/FVIIa ile bağlanır ve dimerizasyon ve otokatalizi inhibe ederek negatif feedback etki yaratır. Böylece antikoagülan-antiinflamatuar etki oluşturur.
Trombomodulin (TM): FIIa(trombin) bağlanır. oluşan katalitik kompleks Protein Cyi uyarır.
Aktive Protein C ve Protein S kofaktörü: FVa’yı(ve FIIIa) negatif enzimatik feed-back ile inaktive eder.
Antitrombin III/Glikozaminglikan kompleksi (ATIII/GAG) endotel yüzeyinde direkt olarak FIIa’yı inhibe etmektedir.
Prostaglandin I2 (PGI2): FIIa nın endotel hücresinden salınımı ve trombosit agregasyonunu inhibe etmektedir. Gram(-)sepsiste hiperkoagülan devrenin monitörizasyonu önemlidir.
Burada ilginç bir noktada hemodinamik bulgular (kalp atım hızı,kan basıncı ve Pulmoner arter basıncı) ile enzim inhiibtör sistem düzeyleri arasında ilişkinin saptanmış olmasıdır. Buna göre
Erken stres belirleyiciler: Doku plazminojen aktivatör/plazminojen aktivatör inhibitör (t-PA/PAI), pulmoner arter basıncı (PAP), triküspid atrezi (TAT), TFPI/FXa ‘ün plazmada tespitinin non-spesifik klinik bulgularla desteklenmesi (KAH;TA,SS) .
Geç stres belirleyiciler: Fibrinojen ve fibrin degregasyon ürünleri (FDP)
Survey belirleyiciler:C3, IL6 ve mediyatörler(IL1-TNF).
Kompanse ve non-kompanse koagülan stres yanıt (DIC,DIFF)
-İnflamatuar stimülus
-PreDIC-DIFF)-enzim inhibtör kompleksler(TAT,PAP;PCI,t-PA-PAI, TFPI/FXa)
-DIC/DIFF:
Tüketim Tüketim ...........................Trombotik
Solubl fibrin seviyesinde artış: .....................................+++ .....................................+
Fibrinojen seviyesinde azalma: ....................................+++ .....................................±
Trombosit sayısında azalma. .........................................+ .....................................+++
FDP artma .................................................. ..............+++ .....................................+
Tüketim(hemoraji) ............trombosis(renal yetmazlik)
Kısa süreli(saat) ...............uzun süreli(günler)
Sepsis alfa-GPIIb-IIIa ile bloke edilemez