Konstantin'in, babası İkinci Manuel, annesi Helene Dragas'dır. Ağabeyi VIII. İoanness'dir. Konstantin, 1443 yılında Isparta (Mystra) despotu oldu. Ağabeyi VIII. İoanness'in ölümü üzerine, çökmekte olan Bizans İmparatorluğu'nun başına geçti. İstanbul'u kuşatma altına alan Fatih Sultan Mehmed'e karşı şehri yiğitçe savundu. Son Bizans imparatoru olan Konstantin, İstanbul'un Osmanlılar tarafından fethi sırasında, surlar üzerinde savaşırken öldü (29 Mayıs 1453).